Mikrobiom jelitowy a skuteczność leków: Dlaczego te same leki działają inaczej u różnych osób?

Mikroflora jelitowa, znana również jako mikrobiom, odgrywa ważną rolę w metabolizmie i działaniu leków. Różne reakcje ludzi na te same leki można wyjaśnić między innymi różnicami w składzie i funkcji ich mikrobiomu jelitowego. Oto kilka kluczowych aspektów, dlaczego mikrobiom może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo leków:

1. Metabolizm leków

Mikroorganizmy w jelitach mogą przekształcać leki w metabolity, które mogą być aktywne lub nieaktywne. Na przykład, niektóre bakterie są w stanie aktywować leki, przekształcając je w formy, które organizm może wykorzystać. Jednak w innych przypadkach mikroorganizmy mogą metabolizować leki do postaci nieaktywnych lub nawet toksycznych, zmniejszając ich skuteczność lub zwiększając ryzyko wystąpienia skutków ubocznych.

2. Interakcje z systemami transportu leków

Mikroorganizmy w jelitach mogą wpływać na produkcję i funkcjonowanie różnych białek transportowych i receptorów, które są odpowiedzialne za wchłanianie i dystrybucję leków w organizmie. Zmiany w tych systemach transportowych mogą zmieniać poziomy leków we krwi, co wyjaśnia również różnice w ich skuteczności u różnych osób.

3. Wpływ na farmakokinetykę

Mikrobiom jelitowy może zmieniać tempo eliminacji leków z organizmu. Na przykład zmiany w mikrobiomie mogą wpływać na aktywność enzymów wątrobowych zaangażowanych w metabolizm leków, co z kolei wpływa na ich okres półtrwania i czas przebywania w organizmie.

4. Rozwój skutków ubocznych

Niektóre działania niepożądane leków mogą być związane z wpływem na mikrobiom. Na przykład antybiotyki mogą zaburzać normalną równowagę mikrobiomu, prowadząc do dysbiozy i problemów takich jak biegunka związana z antybiotykami. Ponadto mikroorganizmy mogą wytwarzać toksyny w odpowiedzi na niektóre leki, nasilając skutki uboczne.

5. Indywidualne różnice w mikrobiomie

Różnorodność i równowaga mikrobiomu różni się znacznie u różnych osób ze względu na genetykę, dietę, styl życia i inne czynniki.

Niedawno zakończone badanie wykazało, że powszechnie stosowane leki mogą gromadzić się w bakteriach jelitowych, prowadząc do zmian w metabolizmie komórek bakteryjnych i potencjalnie zmniejszając skuteczność leku. Zaobserwowane interakcje między lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy, astmy i depresji mogą pomóc naukowcom lepiej zrozumieć, dlaczego różni ludzie różnie reagują na leki i doświadczają różnych skutków ubocznych.

Badanie przeprowadzone przez ekspertów z Medical Research Council's Toxicology Unit na Uniwersytecie w Cambridge i Europejskiego Laboratorium Biologii Molekularnej w Niemczech po raz pierwszy wykazało, że niektóre bakterie jelitowe mogą gromadzić ludzkie leki, zmieniając jednocześnie ich aktywność. Może to wpływać na skuteczność leków, zarówno bezpośrednio, poprzez zmniejszenie ich dostępności dla organizmu, jak i pośrednio, poprzez zmiany w funkcjonowaniu i składzie bakterii, co może powodować skutki uboczne.

Ludzkie jelita zawierają społeczności setek różnych gatunków bakterii ważnych dla zdrowia i rozwoju chorób, znanych jako mikrobiom jelitowy. Skład tych bakterii różni się znacznie u poszczególnych osób i wcześniej wykazano, że jest powiązany z szerokim zakresem schorzeń, w tym otyłością, odpowiedzią immunologiczną i zdrowiem psychicznym.

W badaniu naukowcy wyhodowali 25 powszechnych bakterii jelitowych i zbadali ich interakcje z lekami doustnymi, w tym lekami przeciwdepresyjnymi, które są znane ze swojego zróżnicowanego wpływu na różne osoby i ich zdolności do wywoływania skutków ubocznych, takich jak problemy jelitowe i przyrost masy ciała. Naukowcy przeprowadzili łącznie 375 testów badających interakcję każdego z 15 leków z wybranymi szczepami bakterii i znaleźli 70 interakcji między bakteriami a lekami, z których 29 nie zostało wcześniej udokumentowanych.

Wcześniejsze badania wykazały, że bakterie mogą chemicznie modyfikować leki, a podczas dalszego badania tych interakcji naukowcy odkryli, że w 17 z 29 nowych interakcji leki gromadzą się w bakteriach bez modyfikacji.

Przykłady leków, które gromadzą się w bakteriach, obejmują antydepresyjną duloksetynę i przeciwcukrzycowy rosiglitazon. W przypadku niektórych leków, takich jak montelukast (lek na astmę) i roflumilast (lek stosowany w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc), obie zmiany zachodziły w różnych gatunkach bakterii - były one gromadzone przez niektóre gatunki bakterii i modyfikowane przez inne.

Stwierdzono również, że bioakumulacja leków zmienia metabolizm bakterii. Na przykład lek przeciwdepresyjny duloksetyna wiąże się z kilkoma enzymami metabolicznymi bakterii i zmienia ich metabolizm.

Naukowcy hodowali razem małą społeczność kilku gatunków bakterii i odkryli, że lek przeciwdepresyjny duloksetyna dramatycznie zmienił równowagę gatunków bakterii. Lek zmienił cząsteczki wytwarzane przez bakterie, które gromadzą leki, którymi żywią się inne bakterie, więc bakterie konsumenckie znacznie się powiększyły i zaburzyły równowagę w składzie mikrobiomu.

Znaczenie pracy

Według jednego z liderów projektu, dr Athanasiosa Tipasa z EMBL, dopiero teraz naukowcy zdają sobie sprawę, że leki i mikrobiom wpływają na siebie nawzajem, co ma krytyczne konsekwencje dla zdrowia. Według współgłównego badacza, Pera Borka, mikrobiom powinien zacząć być uważany za jeden z narządów ludzkiego ciała, na równi z wątrobą czy nerkami.

Szefowa MRC ds. medycyny molekularnej i komórkowej dr Megan Dowie powiedziała, że praca ta podkreśla znaczenie mikrobiomu w dostarczaniu leków, ich skuteczności i bezpieczeństwie. Wciąż wiele nie wiadomo na temat mikrobiomu i potrzeba więcej pracy, aby zrozumieć ważne aspekty molekularne, które są zaangażowane i wpływają na ludzką reakcję na wiele powszechnie stosowanych leków.